Hoe staat het met de zombiecellen?

Senescente cellen. Ze leven niet echt en ze zijn niet dood. Omdat ze bovendien allerlei ellende veroorzaken, worden ze in de wandelgangen zombiecellen genoemd. Zombiejagers van over de hele wereld studeren op manieren om ze uit te schakelen. In Utrecht hoopt men volgend jaar een studie met mensen op te starten.

Met de leeftijd neemt het aantal senescente cellen in weefsels toe. Om twee redenen gaan organen daardoor slechter presteren: er blijven minder cellen over om het werk te doen, terwijl de overblijvende gezonde cellen in hun functioneren gehinderd worden door de stoffen die de zombiecellen uitscheiden. Dit proces wordt gezien als een belangrijke oorzaak van veroudering en ouderdomsziekten als diabetes type 2, kanker, dementie en cardiovasculaire aandoeningen.

‘Verjongingskuur’

Dus toen moleculair bioloog Peter de Keijzer en zijn team in 2017 in vakblad Cell publiceerden hoe zij in proefdieren senescente cellen tot apoptose (geprogrammeerde celdood) dwongen, was dat een kleine wetenschappelijke revolutie. In de media vonden de resultaten weerklank. Vooral de verjongingskuur die de oude proefdieren ondergingen sprak tot de verbeelding.

Bij oude muizen die met de peptide van De Keijzer behandeld werden, herstelde de vachtgroei. Daarbij verbeterde hun nierfunctie. En ze werden niet alleen actiever, hun uithoudingsvermogen nam ook toe.

Dat FOX04-DRI – zo heet de peptide – ook de chemotoxiciteit in de lever neutraliseerde, is minder spectaculair. ‘Ze hebben een middel in handen waarmee ze de veroudering bij muizen niet alleen vertragen, maar ook terug kunnen draaien’, kondigt WNL op zaterdag De Keizer aan. Twee dagen later heeft Dit is de Dag het over een ‘verjongingsmiddel’ dat ‘maar zo ook voor mensen van waarde kan zijn.’ Een medisch ethicus spreekt in de studio zijn bedenkingen uit: ‘Wordt het leven dan niet een keuzemenu waarbij de ene op zijn zestigste een ‘voltooid leven-pil’ krijgt en de ander tot z’n 120^ste wil doorleven?’

Chinese producenten zijn er als de kippen bij om FOX04-DRI na te maken en op de markt te brengen. Wat voor de NOS drie maanden later aanleiding was de onderzoeker weer in de uitzending te halen. Daar waarschuwt hij dat het middel niet op mensen getest is en raadt af het te gebruiken. ‘Je zou geheugenverlies kunnen krijgen of een versnelde tumorgroei. We weten niet hoe giftig dit middel is.’ De Keizer zegt te verwachten dat hij de stof binnen drie jaar op mensen kan testen.

Optimisme getemperd

Dat tijdpad bleek te optimistisch ingeschat. Voor De Keizer spreekt dat hij niet de enige was. In een interview in Uitzicht vermoedde Andrea Maier, hoogleraar Veroudering en Vitaliteit aan de Vrije Universiteit Amsterdam, dat de ontwikkeling van anti-verouderingsmiddelen tegen senescente cellen minder dan vijf jaar zou duren. ‘Het zou fantastisch zijn als we veroudering kunnen vertragen of zelfs stoppen en daarmee chronische ziektes zoals kanker een halt kunnen toeroepen.’

Maar een kleine tien jaar later zijn deze zogeheten senolytica – medicijnen die senescente cellen opruimen – nog altijd in de experimentele fase.

In hetzelfde interview vertelde Maier dat leefstijl invloed heeft op de hoeveelheid senescente cellen die mensen met zich meedragen. Ongezonde gewoonten drijven meer cellen in de zombiestand. En omgekeerd: ‘Uit een onderzoek onder 70-jarigen die in het voorstadium van obesitas en suikerziekte zaten, bleek dat beweging de suikerspiegel deed dalen. Uit bloedsamples bleek bovendien dat het aantal senescente cellen gaandeweg afnam. Het lichaam kan die cellen dus ook zélf verwijderen. Onder andere door beweging.’

Zombie macrofagen

Ondertussen gaat het onderzoek naar senescente cellen en senolytica gestaag door. Zo toonde een team van de universiteit van Californië (LA/VS) dat ook immuuncellen van type macrofaag in de senescentie kunnen vervallen. Dat was tot noch toe de vraag omdat deze cellen van zichzelf al veel kenmerken van zombiecellen vertonen, onder meer het uitscheiden van ontstekingsbevorderende stoffen.

In Nature Aging doen ze uit de doeken aan welke moleculaire kenmerken zombiemacrofagen te herkennen zijn en dat ze ontstaan zowel door veroudering als door een overmaat aan cholesterol in het dieet. Bij muizen had een experimenteel senolyticum een sensationeel effect: de muizen slankten 25 procent af en ook hun vette lever kromp naar normale proporties. Zonder het vette dieet te veranderen. Ook in leverweefsel van mensen met leververvetting troffen de onderzoekers verhoogde aantallen senescente macrofagen aan.

Daarmee achten de onderzoekers het bewezen dat deze immuuncellen een belangrijke oorzaak van leververvetting zijn. Uiteraard is de hoop gevestigd op een medicijn dat deze truc ook bij mensen doet, want in Los Angeles ligt het aandeel volwassen met leververvetting rond 35 procent.

‘Er is een enorm volksgezondheidscrisis in de maak’, zegt Anthony Covarrubias op de website van zijn universiteit. ‘We zien leververvetting in steeds jongere mensen. Dus we zijn blij dat we de oorzaken beter beginnen te begrijpen en celtypen indentificeren waarop we ons kunnen richten.’ Het middel dat ze bij de proefdieren gebruikten – ABT-263 merknaam navitoclax – is voor brede toepassing in mensen te toxisch. Er zijn wel fase 2-studies mee gedaan bij hematologische kankers en bij borst-, long en eierstokkanker. Er loopt nog een fase 3-studie als combinatietherapie bij bepaalde types beenmergkanker.

Senescente tumorcellen

Onderzoekers van Kings College London presenteerden onlangs nieuwe kandidaat ‘zombiekillers’. Geselecteerd uit een groep van 10.000 stoffen die een chemische binding aan kunnen gaan met atomen. Ze kwamen uit bij een viertal stoffen die gezonde cellen met rust laten maar senescente cellen tot apoptose dwingen. Nader onderzoek leerde dat drie van deze senolytische stoffen een proteïne (GPX4) beïnvloeden dat de cel beschermt tegen ferropoptose, een type geprogrammeerde celdood die onder meer te maken heeft met ijzer.

Op de website van haar werkgever verklaart Mariantonietta D’Ambrosio waarom dat relevant is bij kanker: ‘Voor een lange tijd beschouwde men senescentie als positief. Omdat deze cellen ophouden te delen, wat de belangrijkste eigenschap van kanker is. Chemotherapie lokt senescentie in tumorcellen uit, waardoor de tumor niet groter wordt. Maar mettertijd heeft dat ook een negatieve kant. Ze scheiden namelijk een boel stoffen uit die nabijgelegen cellen beïnvloeden. Zo veroorzaken ze meer proliferatie, uitzaaiingen en trekken ze de slechte kanten van het immuunsysteem aan die de tumor nog agressiever maakt.’

In drie verschillende proefdiermodellen lieten de senolytische stoffen de tumoren krimpen en verbeterde de overleving. Eenmaal vertaald naar mensen geeft deze aanpak uitzicht op effectievere behandelingen. ‘Mikken op senescente is een enorme kans voor kankerbehandelingen. Uiteindelijk kan het een ondersteunende rol hebben in aanvulling op chemo- en immuuntherapie.’ Waarmee het tijd is om terug te keren naar Utrecht waar Peter de Keizer precies dat voor elkaar wil krijgen: het proefdieronderzoek vertalen naar mensen.

Darm- en borstkanker

Zijn peptide is inmiddels een generatie verder, vertelt hij in een lang interview op de website van het Universitair Medisch Centrum Utrecht. Bij de proefdieren ziet het er veelbelovend uit: 800 dagen oude muizen hadden met zijn peptide een 27 procent langere gezonde levensduur en in diermodellen van borst- en darmkanker waren er minder uitzaaiingen naar de lever. Als hij de financiering voor dure klinische studies rond krijgt, hoopt De Keizer volgend jaar het onderzoek met mensen op te starten.

Die zullen zich dan beperken tot mensen met darm- en borstkanker met een mutatie in het gen dat codeert voor het p53 eiwit. ‘Het eiwit p53 is bij deze types kanker vaak gemuteerd. Voor zulke varianten werkt ons middel ook, misschien zelfs beter. Dat is spannend, omdat deze kankers over het algemeen moeilijker te behandelen zijn met immuuntherapie en conventionele chemo- en radiotherapie.’ Bij gebleken succes wil De Keizer ook de werkzaamheid bij andere kankersoorten onderzoeken.

Beeld: AI